AEZS Transformation zum Big Player
Diese werden anschließend analysiert und für die Zukunft eingeschätzt.
Dabei wird versucht die Daten so zu vereinfachen, damit sie für alle verständlich sind.
Ich werde daher meine eigenen Analysen in laufe der Zeit für Macrilen und Zoptrex hochladen.
Dieses Theard soll als Zusammenfassung der Pipeline dienen. Daher biete ich nicht wichtige Diskussionen oder allgemeine Marktanalysen zu unterlassen.
Dieses Therad ist nur für die wissenschaftliche Aspekte der Pipeline von AEZS ausgelegt.
Ghrelin (engl. Growth Hormone Release Inducing „Wachstumshormonfreisetzung einleitend“) ist ein appetitanregendes Peptidhormon, welches in der Magenschleimhaut und der Bauchspeicheldrüse produziert wird.
Neben der Appetitanregung hat das Hormon eine Reihe anderer Wirkungen.
Die Funktion die uns momentan interessiert ist die Abgabe von Wachstumshormonen.
1.2 Wirkungsmechanismus von Ghrelin an GHSR
Der Rezeptor an dem sich Gherlin bindet um die Wachstumshormone freizusetzen heißt Growth hormone secretagogue receptor (GHSR oder genauer GHSR1a), oder einfacher ausgedrückt Ghrelin receptor
Der Ghrelin-Rezeptor ist ein aus mehreren gekoppelten G-Proteinen aufgebauter Rezeptor.
Ghrelin ist ein Peptidhormon des Gherlin- Rezeptors, dass die Abgabe des Wachstumshoromon in der Hypophyse reguliert.
Die Allgemeine Funktion lässt sich folgenderweise erklären:
Ghrelin bindet sich nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an den Ghrelin- Rezeptor.
Die Rezeptoren sind an den speziellen Zellen des Hypophysenvorderlappens (azidophile Zellen) vorhanden.
Gherlin bindet sich an den Ghrelin-Rezeptor und, dabei kommt es zur Freisetzung von Wachstumshormon in der Hypophyse
1.3 Begriffserläuterungen:
Schlüssel-Schloss-Prinzip: Es bedeutet, dass eine bestimmte Art von Protein in unserem Fall der Ghrelin-Rezeptor mit einer bestimmten Art von Substrat in unserem Fall Ghrelin verbinden kann, genau wie ein bestimmter Schlüssel nur in ein ganz bestimmtes Schloss passt. Deswegen Schlüssel- Schloss- Prinzip
Hypophysenvorderlappens: Die Hypophyse ist das zentrale Steuerorgan im Gehirn für viele hormonelle Funktionen im Körper.
1.4 Anmerkungen
Auf dem Wirkungsmechanismus wird nur auf, das wichtigste eingegangen. Da ich persönlich finde das die weiteren Zwischenreaktion bis zur Ausschüttung von Wachstumshormonen zu komplixiert ist und nicht wichtig für das grobe Verständnis dieses Mechanismus ist. Dennoch habe ich eine Grafik eingefügt, die die weitern Reaktionskaskaden verdeutlichen.
Das Verständnis von Ghrelin und seinem Rezeptor sind wichtig, da Macrilen auf genau dem Algleichen weg funktioniert.
1.5. Quellen
https://en.wikipedia.org/wiki/Growth_hormone_secretagogue_receptor
http://d1n26bip4tlaf5.cloudfront.net/content/...-14.2015/F5.large.jpg
Buch zur Zellbiologie Helmut Paltner
2.1 Allgemine Informationen zu Macrilen
Macrilen, also macrimorelin ist auch unter drei weiteren Namen bekannt.
Diese sind EP1572, EP01572 und ARD-07.
Das wissen dieser Namen ist nötig, da es unterschiedliche Studien zu diesem Medikament gibt die unabhängig von Aeterna Zentaris sind.
2.2 Wirkungsmechanismus von Macrilen
Macrilen (macimorelin acetate) ist ein oral aktiverender Antagonist zur Ghrelin, der die Ghrelin Rezeptoren aktiviert und zur einer schnellen Ausschüttung von Wachstumshormonen führt.
Dabei arbeitet Macrilen auf dem gleichen Weg wir Ghrelin um Wachstumshormone frei zusetzen.
Diese ausgeschüttelten Wachstumshormone gelangen dann ins Blut und können anschließend nachgemessen werden um auf eine Wachstumshormonstörung zu schließen.
Bei genauerem Verständnis verweisse ich auf Text 1 Gherlin.
2.3 Studien zu Macrilen
2.3.1 Präklinische Studie EP1572 vom Jahr 2002
In dieser Studie geht es um die Untersuchung von dem EP1572(Macrilen) einen Peptidanaloga zu Ghrelin mit einer potenziellen Freisetzung von Wachstumshormonen bei Männern.
Außerdem konnte gezeigt werden, das bei Verabreichung von EP1572 bei Neugeborenen männlichen Ratten es zu eine zunahme des Waschstumshormonspiegel gekommen ist.
Bei vorläufigen Daten von 2 normalen jungen Männeren zeigte, dass die Verabreichung von EP1572 (1,0 Mikrogramm / kg) es zu einer selektiven Erhöhung Wachstumshormonspeigels kam.
Außerdem zeigte sich das einzelne orale Verabreichung von EP1572 eine reproduzierbare Erhöhung des Wachstumshormonspiegel führt.
Dies geschieht auch bei einer geringen Dosis von 0,06 mg / kg
Das Fazit der Studie ist daher, das EP1572 ein Peptidmimetisches Proteinhormon ist im Vergleich zu Ghrelin, welches zu einer starken und selektiven Wachstumshormonfreisetzung führt.
2.3.2 Studie zur Beeinflussung von ARD-07 durch Nahrung
In dieser Studie geht es um den Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines oralen Ghrelin Agonisten ARD-07 (Macrilen) bei gesunden Probanden.
Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die orale Bioverfügbarkeit von ARD-07 nach einer einzigen oralen Dosis (0,5 mg / kg Körpergewicht), einmal mit und dem zweiten Tag ohne Testmahlzeit.
Es zeigte sich das Nahrung einen deutlcieh Effekt auf die Resorption von ARD-07 hat.
So zeigten sich, dass die ARD-07 Konzentartion ohne Nahrungs gegenüber der mit Nahrungsaufnahme doppelt so hoch ist .
Daher ist auch die Konzentaration von Wachstumshormonen ohne Nahrungsaufnahme größer, als mit Nahrungsaufnahme.
Es gibt daher einen siginifikanten Bioverfügbarkeit zwischen der Verabreichung von oralem ARD-07 mit und ohne Nahrung.
Anmerkung:
Quellen, daher Links befinden sich im Abschnitt #4.
2.3.3 Studie zu EP1572 als Oral-Ghrelinantagonist
Diese Studie wurde an der Universitätsmedizin Basel in der Schweiz durchgeführt.
Die Studie war eine Phase 1 Singel-Center eskalierende Dosis-Studie.
Das Ziel der Studie war es, das pharmakologische Profil und die Wachstumshormon-Freisetzungsaktivität der steigenden oralen Dosen von EP01572 bei gesunden Probanden zu untersuchen.
Zusätzlich wurden die pharmakokinetischen und pharmakologischen Effekte von EP01572 nach einmalige Gabe per Injektion untersucht.
Im ersten Teil wurde EP01572 oral an 36 männliche Probanden verabreicht.
Die Behandlung bestand aus einer oralen Dosis von entweder EP01572 oder Placebo (0,005, 0,05 und 0,5 mg / kg Körpergewicht).
Sechs Patienten erhielten zwei zusätzliche orale Dosen von EP01572: 0,125 und 0,25 mg / kg Körpergewicht.
Im zweiten Teil wurden die folgenden Behandlungen in einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt:
1) Verabreichung einer einmaligen Dosis von Kochsalzlösung (Placebo);
2) Die einmalige Gabe per Injektion von EP01572 mit 0,2 mg / kg Körpergewicht;
3) Die einmalige Gabe per Injektion von EP01572 bei 0,35 mg / kg Körpergewicht
4) Die einmalige Gabe per Injektion von EP01572 bei 0,5 mg / kg Körpergewicht.
Ergebisse: Die orale und die einmalige Gabe per Injektion von EP01572 induzierte eine rasche und dosisabhängige Erhöhung der Plasmakonzentrationen und eine starke Wachstumshormon-Freisetzung bei gesunden männlichen Probanden.
Schlussfolgerungen: Diese Studie zeigte, dass EP01572 im Hinblick auf die Stimulierung der Wachstumshormon-Freisetzung im Menschen nach oraler und die einmalige Gabe per Injektion aktiv war.
2.3.4 Studie zur Ghrelin Stimulation mit aktiven Ghrelin Mimetika zeigt Potenzial als diagnostische Test für Wachstumshormonmangel
Ghrelin-Stimulation mit einem oral wirksamen Ghrelin-Mimetikum ist ein einfacher und genauer Test für Wachstumshormonmangel (GHD) bei Erwachsenen (AGHD) mit einer Genauigkeit, die mindestens demjenigen der Arginin- Infusionstest, berichteten Forscher hier auf der Jahrestagung der Endocrine Society.
In der Studie bewerteten Dr. Merriam und Kollegen GH-Antworten auf eine orale, ARD-07 bei 40 erwachsenen Patienten, die zuvor mit AGHD diagnostiziert wurden und in angepassten normalen Kontrollen.
Die Reaktionen auf ARD-07 wurden mit Reaktionen auf eine GH-freisetzende Hormoninjektion (GHRH) mit einer 30-minütigen Infusion von Arginin (GHRH-Arg) verglichen.
Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren (Bandbreite 26-76 Jahre) und einen mittleren Body Mass Index (BMI) von 32,9 (Bereich 19,2-55,7).
Zwölf Kontrollprobanden, die auf Alter, Geschlecht und BMI abgestimmt waren, wurden ebenfalls berücksichtigt.
Die Zahl der Kontrollen sollte zunächst der Zahl der Patienten entsprechen, musste aber aus finanziellen Gründen reduziert werden, während die Studie im Gange war, erklärte Dr. Merriam“
"Es gab eine rege GH-Reaktion auf beide Tests in der Kontrollgruppe Themen, aber Reaktionen auf beide Agenten wurden in GHD-Patienten abgestumpft", sagte Dr. Merriam.
Die Peak-GH-Werte (Ausschläge an GH-Werten) bei AGHD-Patienten in Reaktion auf ARD-07 betrugen 1,37 + - 2,62, wohingegen der Peak zu GHRH-Arg 2,82 + - 4,47 betrug, wobei die Werte 42,43 + - 23,20 und 35,52 + -29.48.
"Es gab höhere Reaktionen auf GHRH-Arg als auf ARD-07", erkannte Dr. Merriam (P = 0,029 für Patienten, P = 0,223 für Kontrollen).
Bei Analyse der beiden Patientgruppen ergaben sich eine optimale Genauigkeit bei Spitzen-GH-Antworten von 5 mcg / L bis GHRH-Arg (Gesamtgenauigkeit 87%) und bei 14 mcg / L bis ARD-07 (insgesamt Genauigkeit 98%).
Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Weiterentwicklung von Ghrelin-Mimetika, dazugehört auch ARD-07 eine einfache, praktische Alternative zu den verfügbaren Tests bieten könnte z.B. Insulin-Toleranz-Test.
Links:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12240910
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17284637
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00377377?term=EP1572&rank=4
http://www.docguide.com/...-diagnostic-test-growth-hormone-deficiency
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19293342
Anmerkung:
Die Phase 3 Macrilen Studie wird noch später hinzugefügt.
Gruß Carvin
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Das Ziel dieser Studie dient als Bestätigung von Macrilen einem Wachstumshormon-Stimulationstest zur Diagnose eines Erwachsenen-Wachstumshormonmangels.
Genauer gesagt soll in der Studie die diagnostische Wirksamkeit und Sicherheit von Macomorelin zur Bestimmung von AGHD (Wachstumshormonstörung bei Erwachsenen)
Macimorelin ist ein neuartiges, oral aktives Ghrelin-Mimetikum, dass die Wachstumshormon freisetzung stimuliert.
Die Studie war eine multizentrische Open-Label-Studie zum Vergleich der diagnostischen Genauigkeit des oralen Macromorelin mit der von Arginin + GHRH bei AGHD-Patienten und gesunde, abgestimmte Kontrollen.
Nachdem 43 AGHD-Patienten und 10 Kontrollen getestet wurden, war das GHRH-Analog Geref Diagnostic in den USA nicht mehr verfügbar.
Die Studie wurde durch Testen von 10 zusätzlichen AGHD-Patienten und 38 Kontrollen mit Macimorelin allein abgeschlossen.
Ergenisse: Es wurden fünfzig AGHD-Probanden und 48 Kontrollen ausgewertet.
Mit Macromorelin ergab die Analyse der Empfängercharakteristik einen Empfindlichkeit von 82% ,und eine 92% Spezifität auf Macromorelin.
Dabei betrug die Fehlklassifizierungsrate 13%.
Bei genauren Analyse und Betrachtung fettleibiger Probanden konnte die Fehlklassifizierungsrate auf 11% gesenkt werden.
Bei Probanden, die beide Tests erhielten, zeigte das Macimorelin eine mit Arginin + GHRH vergleichbare Unterscheidung der Wachstumsstörung (Fläche unter der Empfängerbetriebscharakteristikkurve 0,99 vs 0,94).
Es wurde nur von einer Medikamentenbedingte schwerwiegende Nebenwirkung berichtet bei einem Patienten.
Dies war eine asymptomatische QT-Intervallverlängerung auf dem Elektrokardiogramm, .
Schlussfolgerung: Orales Macromorelin ist sicher, bequem und effektiv bei der Diagnose von AGHD mit Genauigkeit vergleichbar mit dem Arginin + GHRH-Test.
Links:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4207947/
Anmerkung:
Die Phase 3 Studie von Macrilen wurde hier nur kurz zusammengefasst.
Bei der späteren Analyse dieser Studie wird auf alle Aspekte genauer eingegangen.
In der Zeit zur Studie in #4
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse Ardana Pharma, Edinburgh (UK) und dem Schweizerischen Nationalfonds (Grant 3200-065588.04/1) unterstützt. -Sehen Sie mehr unter: http://press.endocrine.org/doi/10.1210/...6-2160#sthash.5lw1sw54.dpuf
Danach ging das heutige Macrilen an AEterna über.
http://saffron.pharmabiz.com/article/...icleid=50135§ionid=14
AEterna Zentaris has already assumed the sponsorship of the Investigational New Drug application (IND) and is discussing with the FDA the best way to complete the ongoing Phase 3 clinical trial, and subsequently file a New Drug Application (NDA) for approval of macimorelin (AEZS-130) as a diagnostic test for GHD in adults.
The Phase 3 clinical trial of macimorelin (AEZS-130), to establish it as a diagnostic test for GHD in adults, was initiated in the USA by AEterna Zentaris' former licensee, Ardana Biosciences Ltd. (Ardana); however, the trial was suspended before completion because of Ardana's insolvency. Additionally, AEterna Zentaris regained all rights and acquired all assets related to macimorelin (AEZS-130) as a result of the insolvency process.
http://www.prnewswire.com/news-releases/...e-deficiency-64722782.html
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Oct 19, 2009,
........and is discussing with the FDA the best way to complete the ongoing Phase 3 clinical trial
1Jahr später wurde der Text in der Studie geändert!
Changes to NCT00448747 on 2010_10_04
The intent was to recruit 40 AGHD patients and 40 normal control subjects into this trial, but the original sponsor (Ardana Biosciences Ltd.) discontinued the study for financial reasons before this was completed. At the time of withdrawal of GHRH from the market in 2008, 42 AGHD patients and 10 normal controls had completed the study at 9 US sites. This study is now being reactivated to complete the remaining 30 matched control subjects.
Thirty control subjects (i.e., without AGHD) will be matched to the 30 AGHD patients who were not previously matched. Matching will be based upon gender, age, BMI, and estrogen status for females. They will receive one oral dose of AEZS-130 followed by serial blood draws for growth hormone, IGF-1 and PK determinations. There will be no cross over due to the unavailability of GHRH (Geref) in the United States. https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00448747/2010_10_04/changes
Additionally upon agreement with the FDA in a SPA, 10 additional adult grown hormone deficient and their matched control will be enrolled into this trial for a total treated population approximatively 100 subjects. https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00448747/2010_12_23/changes
Also bestand doch eine Absprache mit der FDA über das Studiendesign.
Fehlendes GHRH und aussetzen der Studie mit eingeschlossen.
Wieso benötigt die FDA die jetzige Studie auch noch?
Was ich über die Ergebnisse der Phase3 finden konnte, liegt alles in 2013!
Haben sie 3 Jahre geschlafen?
Da muss ich noch ein wenig nachforschen! :-)
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3.1 Analyse der EP1572 vom Jahr 2002 siehe Abschnitt 2.3.1
Bei dieser klinischen Studie konnte sowohl bei Tieren (Ratten), als auch Menschen (2 Erwachsenen) nach Verabreichung von EP1572 (Macrilen, 1,0 Mikrogramm / kg ) eine Erhöhung des Wachstumshormonspiegel gemessen werden.
Daher das Fazit ist, das Macrilen geeignet scheint eine starke Wachstumshormonfreisetzung zu verursachen wie Ghrelin.
3.2 Analyse zur Studie Beeinflussung von ARD-07 durch Nahrung siehe Abschnitt 2.3.2
Bei dieser Studie wurde gezeigt das eine Nahrungsaufnahme die Aufnahme von ARD-07 (Macrilen) und dadurch die Wachstumshormonfreisetzung beeinflussen kann.
So zeigte sich das Probanden die vor der Zuführung von ARD-07 etwas gegessen haben es zu geringerer Wachstumshormonfreisetzung kam.
Dagegen kam es bei Probanden mit leeren Magen, bei Zufürhung von ARD-07 zu einer größen Freisetzung von Wachstumshormonen als zum Vergleich von Probanden die vorher etwas gegessen haben.
Das Fazit der Studie ist, das Menschen die auf Wachstumshormonstörungen untersucht werden, diesen Test auf nüchteren Magen (also ohne vorherige Mahlzeit) durchführen sollten.
Anmerkung: Der Rest der Studien wird im Laufe der nächsten Tage ausgewertet.
Centsucher du hast recht, die FDA und Aeterna Zentaris hatten sich auf ein anderes Studiendesign, wegen dem fehlen von Arginin + GHRH geeinigt.
Aber dennoch haben die einige Fehler in der Studie gemacht die eine Zulassung unmöglich machten. Diese Fehler zu Macrilen werden im FDA Letter beschrieben.
1.) Die FDA ging anscheinend davon aus , dann man schon vorher wusste wer AGHD hatte. Denn ohne das wissen wäre AGHD hat bringt die Studie gar nichts es soll ja eine Vergleichsstudie werden von AGHD und Macrilen. Aber wenn man nicht weiß wer AGHD hat kann man nicht vergleichen wie gut sich Macrilen als Test im gegensatz zu Arginin + GHRH eignet.
2.) Die nicht Begründung des auftretens der QT-Intervall Verlängerung. Die FDA hat dies auch besonders hervorgehoben. Sie sagte in dem Brief, dass nicht eindeutig ausgeschlossen werden kann das Macrilen nicht an dieser QT-Intervall Verlängerung verantworlich ist.
Eigentlich reicht theoretisch schon der zweite Grund für die Absage der FDA, da ein medizinischer Test allgemein nicht gesundheitsgefährend sein sollte.
Ich verstehe allgemein sowieso nicht warum das Studiendesign nicht beibehalten wurde und statt der Arginin + GHRH der Insulin-Toleranz-Test nicht gleich als Vergleich genommen wird.
Dieser wird ja schon lange als Nachweis Test benutzt und funktioniert auch.
zu Punkt 1.)
Fifty subjects had confirmed AGHD prior to studyentry and were included in this analysis along with 48 controls.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4207947/
Die wussten das schon. Danach haben sie erst gemischt.
Investigators and subjects were not blinded during the study; however, GH assays were performed on blinded samples. In the original protocol, subjects were randomized upon entry into the study to group 1 or group 2, which determined the order of the 2 tests. Half of the patients received macimorelin first, whereas the remaining half received arginine+GHRH first.
Sie haben gemischt und die Probanden in 2 Gruppen geteilt.
Einmal für Mac und einmal für Argine. Aber die AGHDler standen weiterhin fest, nur geblindet.
Selbst wenn sie die Unterlagen im Bez auf AGHD über die Patienten verlegt hätten.
Die Probanden sollten ja beides, Mac und ARG bekommen. Die Ergebnisse hätten dann auch übereinstimmen müssen! AGHD positiv oder negativ.
Daher verstehe ich Punkt 1.) immer noch nicht.
2.) Ganz klarer Punkt, muss geklärt werden.
Ich verstehe allgemein sowieso nicht warum das Studiendesign nicht beibehalten wurde und statt der Arginin + GHRH der Insulin-Toleranz-Test nicht gleich als Vergleich genommen wird.
In der bestätigenden Studie sind nur Probanden die den Insolintest sowieso bekommen hätten. Könnte sein das sie ihn aus ethischer sicht bei gesunden Probanden nicht durchführen dürfen. Ist aber nur eine Vermutung!
Inclusion Criteria:
Suspected growth hormone deficiency (GHD), based on either of the following:
- structural hypothalamic or pituitary disease, or
- surgery or irradiation in these areas, or
- head trauma as an adult, or
- evidence of other pituitary hormone deficiencies, or
- idiopathic childhood onset GHD (without known hypothalamic or pituitary lesion or injury).
- Healthy* control subjects, matching a 'high likelihood GHD' subjects
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FDA Issues Complete Response Letter for Aeterna Zentaris’ Macrilen TM NDA in Adult Growth Hormone Deficiency |
Québec City, Canada, November 6, 2014
http://secfilings.nasdaq.com/...20INC.&FormType=6-K&View=html
Der Link funzt!
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Die FDA hat folgendes bemängelt: The CRL further mentioned issues related to the lack of complete and verifiable source data for determining whether patients were accurately diagnosed with AGHD
Die 50 Probanden hatten zwar alle AGHD als Krankheit. Aber ich glaube die FDA wollte, dass diese Probanden vor Studienbeginn nochmal auf AGHD getestet werden sollten um sicher zu sein das sie AGHD haben. Entweder fehlten diese Daten bei der FDA und sie wussten daher nicht wer genau AGHD hat oder es fehlten bei der FDA die Krankenhausunterlagen der einzelenen Person, die die Diagnose AGHD bestätigte.
Von daher würde mich interessieren, welche Bedeutung genau eine mögliche Zulassung von Macrilen überhaupt für die "Nachwelt" hätte. Oder anders gefragt: wie bedeutend oder erstrebenswert sind die Möglichkeiten, die Macrilen der Medizin bieten würde? Die Wirksamkeit oder Nichtwirksamkeit ist sicherlich das Eine - aber welches Potenzial hätte die Zulassung überhaupt?
Das hab ich bislang nicht so wirklich begriffen, obwohl ich o. gen. schon 3 x am Wochenende durchgelesen habe. Also stell ich hier einfach mal die Frage in den Raum ;))
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Egal wie, etwas ist schief gelaufen!
Die ursprüngliche Studie sollte mit 80 Probanden erfolgen.
The intent was to recruit 40 AGHD patients and 40 normal control subjects into this trial
Bis Arg. nicht mehr verfügbar war sind doch schon einige damit getestet worden.
At the time of withdrawal of GHRH from the market in 2008, 42 AGHD patients and 10 normal controls had completed the study at 9 US sites.
52 von den 80 Probanden haben die Behandlung mit beiden (Mac+Arg) kompl. abgeschlossen.
Bedeutet 52 mussten vorher nicht belegen ob AGHD vorlag. Ist ja durch Arg geschehen.
Bis dahinn ist alles klar!
Die Studie wurde unterbrochen. Ardana pleite, AEterna übernimmt.
Danach hat sich AEterna mit der FDA unterhalten!
SPA Agreed Study Amendment
Completion of the study will be accomplished with the following revisions/additions to the current protocol:
- An additional 30 normal controls subjects will be enrolled to match the AGHD patients from the original cohort;
- Further, an additional 20 subjects will be enrolled - 10 AGHD patients and 10 matched normal control subjects;
- The above will bring the database to approximately 100 patients;
- All subjects will be receiving a dose of 0.5 mg/kg body weight of Solorel®;
- As a secondary endpoint, the protocol will require that at least 8 of the 10 newly enrolled AGHD patients be correctly classified by a pre-specified peak Growth Hormone (GH) threshold level.
- http://www.prnewswire.com/news-releases/...-deficiency-112177034.html
Inclusion for Matched Control Subjects:
- Undergone normal growth and development
- Normal serum PRL concentrations
- Females should have a history of regular, age-appropriate menses
- Males should have normal serum testosterone concentrations
- Matched GHD subject already enrolled in study; matched in terms of sex, age, BMI and Estrogen status (women only)
Inclusion criteria dor Adult GHD Subjects:
- Confirmed GH deficiency with a low IGF-1
- 3 months of stable treatment for those requiring hormone replacement therapy for hormones deficiencies other than GHD
- subjects with hypogonadism must be treated with sex steroid therapy, excluding women over 50 yr of age
- women on estrogen therapy, for whatever reason, must be on stable treatment for ar least 3 months prior to study
https://clinicaltrials.gov/show/NCT00448747
Mit dem Arg als bestätigendem Verleich war das alles OK.
Ist es eventuell so, das die Einschlusskriterien der GHD Probanden einen verdacht auf GHD ausdrücken, aber keine Bestätigung darstellen?
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Theoretisch können ja die Symptome auch über andere Krankheiten produziert werden, z.B. über ein Tumor im Hypothalamus.
Centi bin vollkommen deiner Meinung das vermutlich, das Hauptproblem war das man nicht mit 100% Sicherheit wusste wer AGHD hat, also dazu die vorherigen Daten fehlten ob sie mit dieser Krankheit diagnostiziet wurden.
Das ist vermutlich der Wahrscheinlichste Grund für den Punkt 1. Aber es ist schwer das Problem aus Punkt 1 aus einem unspezifischen Satz der FDA zu folgern.
Die momentan Studie hat viele stärke Aufnahme- und Ablehnungskriterien,
Die haben selbst beachtet das 24h vor dem Test keine starke körperliche Anstrengungen durchgeführt werden sollen z.B. Sport. Diese Kriterium ist wichtig, da große körperliche Anstrengung selbst bei gesunden Menschen zu einer QT-Intervall-Verlängerung führen kann.
The CRL mentions that the planned analysis of the Company’s pivotal trial did not meet its stated primary efficacy objective as agreed to in the Special Protocol Assessment agreement letter between the Company and the FDA. The CRL further mentioned issues related to the lack of complete and verifiable source data for determining whether patients were accurately diagnosed with AGHD. The FDA concluded that, “in light of the failed primary analysis and data deficiencies noted, the clinical trial does not by itself support the indication.” To address the deficiencies identified above, the CRL states that the Company will need to demonstrate the efficacy of macimorelin as a diagnostic test for growth hormone deficiency in a new, confirmatory clinical study.
Wie meinen die das wieder?
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Aeterna erwartet für Macrilen ein US-Marktvolumen von jährlich 30-50 Millionen USD, sieht jedoch signifikante Skalierungschancen. Macrilen ist aus unserer Sicht ein nicht zu unterschätzender Geheimtipp und dürfte den aktuellen Börsenwert Aeternas bereits massiv heben, sofern positive Daten veröffentlicht werden. Eine Zulassung im zweiten Halbjahr 2017 dürfte damit nämlich nahezu sicher sein, da sich Aeterna beim Studiendesign diesmal mit der FDA genauestens abgestimmt hat.
Quelle: http://www.sharedeals.de/2016/12/...s-darum-winken-1-000-bis-februar/
Die Übersicht des SPA-Protkolls hattest du im Beitrag #15 gepostet. So gab es anscheinend kein Problem mit dem Sekundärziel der Studie letzter Punkt des SPA-Protokolls.
Außerdem fehlten nach CRL die vollständigen und verifizierbaren Quelldaten zur Bestimmung, ob Patienten genau mit AGHD diagnostiziert wurden.
Die FDA kam daher zu folgendem Ergebnis: "Angesichts der gescheiterten Primäranalyse und der festgestellten Datenmängel unterstützt die klinische Studie nicht allein die Indikation."
Im Prinzip sagt der Satz nichts anderes aus das wegen fehlender Nachweisquellen, nicht richtiger Auswertung und teilweise nicht befolgen des SPA-Protokolls es zu keiner Zulassung kommen kann. Wegen dieser Fehler können selbst die Ergebnise der Studie diese Fehler nicht wegmachen, das Macrilen wirkt und sicher ist ..
1.1 Doxorubicin Allgemein
Doxorubicin findet als Zytostatikum Anwendung bei der Behandlung von Tumoren in einer Chemotherapie.
Doxorubicin besitzt Fluoreszenzeigenschaften, die dazu genutzt werden können, das Ausschleusen von Doxorubicin aus der Zelle zu untersuchen.
1.2 Wirkungsmechanismus
Allgemein blockiert Doxorubicin die DNA- und RNA-Synthese und verurascht damit den Zelltod.
Deshalb reagieren die Körperzellen in der S-Phase des Zellyklus auf die Substanz am empfindlichsten. (S-Phase steht für Synthesephase, wegen der Verdopplung der DNA im Zellkern)
Daher reagieren die schnell prolifierenden (wachsenden) Tumorzellen stärker als gesunde Zellen auf die toxische Wirkung.
Die Wikrung von Doxorubicin beruht auf 2 Hauptmechanismen:
1.) Interkalation: Das Doxorubicin Molekül schiebt sich zwischen die benachbarten Nukleotide in der DNA , nachdem die DNA für die Replkation aufgebrochen wurde.
Dadurch wird die Transkription in der Zelle blockiert.
2.) Enzym-Inhibition: Doxorubicin hemmt das Enzym Topoisomerase II. Das Enzym ist ein Schlüsselenzym der DNA-Synthese. Das Enzym Topoisomerase II hat die Funktion wärhend der Replikation die DNA Doppelhelix zu entwinden. Durch die Hemmung des Enzyms kann dadurch die Replikation der Zelle nicht stattfinden.
1.3 Nebenwirkungen
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen zählen Kardiotoxizität, Knochenmarksdepression,
Übelkeit/Erbrechen und Alopezie (Haarausfall) seine therapeutische Wirksamkeit und Akzeptanz .
Die hohe Kardiotoxität lässt sich dadurch erklären, dass auch in den Herzmuskelzellen das Enzym Topoisomerase II enthalten ist.
Anmerkung: Das Verständnis von Doxorubicin ist entscheidend um das Wikrungsprinzip von Zoptrex zu verstehen.
Links:
http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/52219
http://flexikon.doccheck.com/de/Doxorubicin
https://de.wikipedia.org/wiki/Doxorubicin
2.1 Allgemeine Fakten Zoptarelin doxorubicin
Zoptarelin doxorubicin wurde 1996 von Andrew V. Schally an der Tulane Universität für Medizin und an dem Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami erfunden.
1977 erhielten Andrew Victor Schally und Roger Guillemin gemeinsam den Nobelpreis für Medizin.
Sie wurden für die Erforschung der Peptidproduktion im Gehirn ausgezeichnet.
Links:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4147346/
2.2 Allgemeine Erklärung von GNRNR und dessen Funktion
Der Gonadotropin-freisetzende Hormonrezeptor (GNRHR), auch bekannt als der luteinisierende Hormon freisetzende Hormonrezeptor (LHRHR), besteht aus einer Anzahl mehrerer gekoppelten G-Proteine. Der Allgemeine Ablauf erfolgt dadurch, dass sich das Gonadotropin-freisetzende Hormon, an den Gonadotropin-freisetzende Hormonrezeptor (GNRHR) bindet .
Dessen Aktivierung bewirkt über den Second- Messenger Inositoltriphosphat (IP3) einen Anstieg des intrazellulären Spiegels an Calcium-Ionen (Ca2+), was bewirkt das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH) freigesetzt werden.
Links:
https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_receptor
https://de.wikipedia.org/wiki/Luteinisierendes_Hormon
2.3 Häufigkeit von LHRH- Rezeptor
LHRH-Rezeptoren wurden mit einer Häufigkeit in etwa 80% der menschlichen Endometrium- und Eierstockkrebsarten, 86% des Prostatakrebses und etwa 50% der Brustkrebsarten, einschließlich dreifach negativer Brustkrebs, sowie Blasen-, Kolorektal- und Pankreaskarzinome, Sarkome, Lymphome, Melanomen und Nierenzellkarzinomen gefunden.
Abgesehen von den Hypophysen- und Fortpflanzungsorganen sind auch in andere Organen und hämatopoetische Stammzellen LHRH-Rezeptoren enthalten.
Diese enthalten, aber oft nur geringe Menge LHRH Rezeptroen oder teilweise gar keine LHRH-Rezeptoren.
Links:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22577891
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26951061
Somit eine Frage an Dich, Du Student in der Forschung: Wenn Medikamente wie Macrilen und Zoptarelin (deren Wirkungsweise ich jetzt verstanden habe) ihre Zulassung bekommen, wird dann auch das allgemeine Interesse an hormonell bedingten Krankheiten steigen? Wie ist hier Deine Einschätzung? Das würde mich neben Deinen Fakten zu Macrilen und Zoptarelin interessieren ;-)))
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Macrilen würde nicht allgemein das Interesse von hormonell bedinigten Krankheiten steigern. Der Grund ist das Macrilen eine seltene Krankheit ist. Seltene Krankheiten kommen nicht oft in den Medien an eher Volkskrankheiten. Klar es gibt seltene Krankheiten die in die Medien kommen, aber die zeichnen sich oft durch ein merkwürdige Krankheit aus.
Trotzdem sind die beiden Medikamente von höchsten Interesse für die Patienten und Ärzten die sich mit diesen Krankheiten beschäftigen.
Wenn dem so ist haben wir eigentlich nichts zu befürchten! Passt mit den Patienteneinschreibungen, Dodds Aussage und der Warranthalterabfindung (15.12). :-) Das muss jetzt keiner verstehen.
Bin sehr pos. eingestellt!!!
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