Ariad Pharmaceuticals - der letzte Thread

 

Die Erfolgsgeschichte von Ariad beginnt im Januar 1965, also viele Jahre bevor man Ariad als Unternehmen überhaupt gegründet hatte. Sie beginnt damit, dass brasilianische Forscher, als Teilnehmer einer kanadischen Expedition, auf den Osterinseln eine Bodenprobe nehmen, und diese in ihrem Labor einlagerten. Die Entnahme der Bodenprobe hatte weniger den Sinn, hier nach neuen Medikamenten zu suchen, vielmehr ist das eine Routine, um festzustellen, welche Bakterien/Viren in einem Erdboden leben. Denn das sagt etwas über die genetische Struktur dieser Bakterien aus, von wo sie stammen, wie sie sich entwickelt haben, und welche Stoffe sie bilden, etc. An abgelegenen Orten bilden sich durch Jahrtausend-dauernde, fortwährende genetische Mutation andere Organismen aus, als man sie auf z.B. den grossen Landmassen bereits kennt.  

Die Entnahme der Bodenprobe auf der Osterinsel Rapa Nui aber hat eine derartige Kaskade an auch zufälligen Ereignissen ausgelöst, die bis heute kaum Parallelen kennt. Denn sie hat der Menschheit als Folge Medikamente höchster Qualität geschenkt.
An dieses Ereignis erinnert an der Stelle auf den Osterinseln, wo die Entnahme der Bodenprobe erfolgte, eine Bronze-Gedenktafel. Sie wurde von der brasilianischen Tochter von Wyeth, heute Teil von Pfizer, gestiftet. Orginal-Bild der Gedenktafel auf der Wikipedia:
http://en.wikipedia.org/wiki/...Rapamycin_plaque_on_Easter_Island.JPG
Inschrift (übersetzt): "An dieser Stelle wurden im Januar 1965 Bodenproben entnommen, die für die Entdeckung von Rapamycin bedeutend war, eine Substanz, die eine neue Ära für die Patienten von Organtransplantation eingeleitet hat. Eine Hommage an die brasilianischen Entdecker, November 2000. "  

Die Bodenprobe aus Rapa Nui wurde nach Kanada gebracht und dort in den 1970er Jahren in Forschungslaboratorien der Ayerst McKenna & Harrison Research Laboratories Montréal, Kanada, (damals eine kanadische Tocherfirma von Wyeth), untersucht. Das ursprüngliche Interesse an der Untersuchung der Bodenprobe galt dem Auffinden neuer Bakterien mit antimykotischer Wirkung. Die Bodenprobe aus Rapa Nui zeigte eine Pilz-hemmende Wirkung, die aber nicht besonders stark ausgeprägt war. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die antimykotische Wirkung von einem neuartigen Bakterienstamm ausgelöst wurde, den man Streptomyces hydroscopius nannte. Schließlich wurde ein Verfahren entwickelt, das Bakterium im Labor zu züchten. Als Stoffwechselprodukt des Bakteriums wurde eine Substanz aus der Klasse der Macrolide identifiziert, die man in Anlehnung an den Entdeckungsort auf den Osterinseln, Rapamycin nannte.
Quelle:
a) Sehgal, Surendra Nath;  Vezina, Claude; et al.: Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. Journal of Antibiotics, 1975 (10), Seite 721-726.
(Abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1102509 )
b) Sehgal, Surendra Nath;  Vezina, Claude; et al.: Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. Journal of Antibiotics, 1975 (10), Seite 727-732. (Abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1102508 )

Ein weiters Bild von der Stelle, an der Gedenkstein auf dem Kraterrand des Vulkans Rano Kao steht, findet man hier:
http://www.osterinsel-freunde.de/mosaik/rapamyzin.html  

Wie sich im Laufe der Jahre herausstellte, hat Rapamycin einige besondere Eigenschaften. Die herausragenste ist seine immunschwächende Aktivität. Diese Eigenschaft hat sind darin manifestiert, dass Rapamycin sich in der Transplantationsmedizin als wirksames Medikament gegen Abstossungsreaktionen von Fremdorganen etabliert hat. Rapamycin ist heute ein von Pfizer (WKN  852009 ; ISIN US7170811035 ) durch Übernahme von Wyeth unter dem Namen Sirolimus (http://de.wikipedia.org/wiki/Sirolimus ) erfolgreich vermarktetes Medikament.  

Die immunschwächende Eigenschaft beruht darauf, dass wirksam die Zellteilung (Mitogenese) einer Zelle unterdrückt bzw. verzögert wird. Das Unterdrücken einer Zellteilung ist demnach eine Verlangsamung des Zellwachstums. Jede menschliche Zelle teilt sich im Laufe des Lebens, beim Tod des Organismus beendet jede Zelle diese Aktivität.  

Die Verlangsamung der Zellteilung kann man im übertragenen Sinne auch als eine Art Verlangsamung des Alterungsprozesses sehen, weshalb man Rapamycin in populärwissenschaftlichen Medien häufig auch als Jungbrunnen bezeichnet wird, z.B.: http://www.tagesspiegel.de/wissen/...uer-den-jungbrunnen/1619960.html  
http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/37285/...euse_laenger_leben.htm
Allerdings ist diese Darstellung als Jungbrunnen etwas verdreht, denn das Älterwerden wird dadurch erkauft, dass das Immunsystem geschwächt wird. Der Organismus wird folglich gleichzeitig anfällig für allerlei andere Krankheiten, an denen man dann bevorzugt sterben wird. Letztendlich wird sich der Traum der Menschen in Wahrheit nie erfüllen lassen. Das unendlich lange Leben wird es nie geben, denn man kann auch von einem herabfallenden Dachziegel erschlagen werden. Vor einer Einnahme von Rapamycin im Selbstversuch, um sich unendliches Leben zu erkaufen, sei eindrücklich gewarnt.  

Einhergehend mit Untersuchungen zum Wirkmechanismus von Rapamycin, wurde festgestellt, dass Rapamycin ein Protein hemmen kann, welches entscheidend bei der Energieproduktion einer Zelle beteiligt ist. Das Besondere dabei ist, das dieser Wirkmechanismus durch das Macrolid Rapamycin spezifisch gehemmt werden kann. Entsprechend wurde dieses Enzym, mTOR, welches Rapamycin hemmen kann, namentlich damit verbunden. (siehe Wikipedia: http://de.wikipedia.org/wiki/MTOR) mTOR = (engl.) mammalian Target of Rapamycin, zu deutsch: Ziel des Rapamycins im Säugetier).  

... führt dazu, dass die Energieproduktion in einer Zelle reduziert wird. Energieproduktion in Zellen erfolgt durch Übertragung einer Phosphatgruppe zu mehreren anderen Proteinen und Enzymen.
Patienten, die Rapamycin einnehmen, berichten von trockenem Mund und Durst. Diese Erscheinung beruht, dass die Zelle, und damit der ganze Organismus dürstet, da ihm nicht mehr in dem Masse Energie, wie eigentlich benötigt, zugeführt wird. Das ist eine der Hauptnebenwirkungen immunosupresssiver Macrolide. Im übertragegen Sinne beruht die anti-Tumorwikung der Macrolide darauf, dass man eine Krebszelle verhungern lässt. Die Krebszelle stirbt dann ab. Dieser Mechanismus wirkt zwar auch auf gesunde Zellen, jedoch ist die Zellteilungsrate bei Tumorzellen sehr viel höher als bei einer gesunden Zelle. Somit sterben bei richtiger Dosierung bevorzugt Tumorzellen ab.  

Der Enzymkomplexes mTOR, bzw. dessen Funktion wurde Anfang der 1990er Jahre entdeckt.
Quelle: Sabers C.J., Martin M.M., et al.: Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells. Journal of Biological Chemistry, Band 270 (Ausgabe 2): 1995, Seite 815-822. (Abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7822316 ) und darin zitierte Literatur.

Mit diesem Basiswissen zum Wirkmechanismus von Rapamycin war die berechtigte Hoffnung verbunden, ein Medikament aus Rapamycin entwickeln zu können, welches gegen Tumorwachstum wirksam sein sollte. Zu diesem Zweck wurde Ariad Pharmaceuticals gegründet, um das Basiswissen in die Entwicklung eines vermarktundsfähigen anti-Krebsmedikamentes auf den Weg zu bringen.
Ariad Pharmaceuticals wurde am 30. September 1994 erstmals an der Nasdaq gehandelt.  

Der Name Ariad für eine Pharmafirma hat mythologisch-griechische Bedeutung. Diese Bedeutung gibt Ariad auf seiner Homepage wieder:
http://www.ariad.com/wt/tertiarypage/ariad_name

"The name ARIAD originates from the Greek myth of Ariadne, a daughter of Minos II, king of Crete. According to the myth, Ariadne fell in love with Theseus and gave him a spool of thread that enabled him to trace his path safely in and out of the labyrinth in which the Minotaur lived.
After slaying the Minotaur, Theseus used the spool of thread to successfully return home. From ARIAD’s perspective, the labyrinth symbolizes the complex system of molecular pathways within the cell, and the spool of thread represents the signaling pathways that are leading our scientists to the discovery of breakthrough cancer therapies."  

Die in den Literaturzitaten bei Posting #4 genannten Autoren sind die "Haupterfinder" von Rapamycin, die beide in den Ayerst Laboratorien gearbeitet haben. Insbesondere Dr. Surendra Nath Sehgal war massgeblich an der Entwicklung von Rapamycin als Medikament zur Verhinderung von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantionen beteiligt. Gerade er hat die Entwicklung vorangetrieben, nachdem das Ayerst Management eine Weiterentwicklung abgelehnt hatte und sogar die Produktionsstätten geschlossen hatte.
Rapamycin wurde durch die FDA im Jahre 1999 zugelassen.
Eine Biographie/Nachruf von Sehgal findet sich hier mit: http://www.sehgal.net/surenshistory.htm
http://forms.asm.org/microbe/index.asp?bid=25358  

Der Wirkmechanismus von Rapamycin ist damit auch in der Krebsbehandlung fast universell einsetzbar. Jede Krebszelle teilt sich sehr schnell und somit kann bevorzugt durch Rapamycin im Wachstum gehemmt werden. Durch Kombination mit anderen Anti-Tumormedikamenten kann ein Tumor wirksam zurückgedrängt werden. Eine vollständige Heilung ist aber wohl nicht zu erwarten. Die Lebenserwartung von Krebspatienten wird aber deutlich verlängert und schenkt somit erkrankten Menschen verlängerte Lebenszeit.
Literatur: z.B. Shor, B., et al.: Targeting mTOR globally in cancer: thinking beyond rapamycin. Cell Cycle 2009, p. 3831-3837.  

Die Suche nach Derivaten von Rapamycin war in den 1990er Jahren ein weites Forschungsfeld. Die Marktrechte für Rapamycin selbst hatte sich damals Wyeth gesichert (Wyeth wurde von Pfizer im Jahre 2009 aufgekauft, siehe z.B.: http://www.spiegel.de/wirtschaft/0,1518,603443,00.html ). Eine Pharmafirma kann nur dann erfolgreich sein, wenn sie eine Wirksubstanz besitzt, die ihre alleine Erfindung / Entwicklung ist, unter Innehaben aller Marktrechte dafür. Ariad selbst hat viele Jahre Forschung, teils erfolglos, damit verbracht, ein Derivat von Rapamycin zu finden. Dazu wurden verschiedene Macrolide, die auch von anderen Bakterienstämmen gebildet werden, getestet und teilweise dann im Labor so chemisch verändert, dass eine proprietäre Verbindung das Ziel war. Bei Ariad gab man einer dieser Verbindung intern die Bezeichnung AP-23573 (bei Merck MK-8669), die früher den Namen Deforolimus trug, später dann Ridaforolimus. (Siehe Wikipedia: http://de.wikipedia.org/wiki/Ridaforolimus ).  

Die Bioverfügbarkeit und die Fähigkeit eines Moleküls gezielt seine Wirkung entfalten zu können, ist der Schüssel für den Erfolg dieser Substanz. Die Bioverfügbarkeit wird einerseits bestimmt durch die Darreichungsform (Partikelgröße, Galenik), andererseits muss eine Substanz aber die richtige Polarität haben, um innerhalb des Organismus zum Ort der Wikung transportiert werden zu können.
Es gibt eine Reihe von Anti-Tumormedikamenten, die eine ausgezeichnete Anti-Tumorwirkung haben, aber es mangelt häufig daran, dass man kein geeignetes Derivat gefunden hat, welches die richtige Polarität aufweist. Die Taxan-Krebsmedikamente sind eine solche Substanzklasse. Mit Rapamycin, einem Macrolid, hat man eine Substanz gefunden, die relativ hydrophob ist, bedingt durch seine langen Kohlenstoffketten und wenig bzw. abgeschirmten polaren funktionellen Gruppen. Deshalb wird Rapamycin erfolgreich in der Transplantationsmedizin, meist als intravenös verabreichtes Medikament, verwendet. In der Krebsbehandlung allerdings erweist sich Rapamycin zwar als wirksam, es muss allerdings aufgrund seines hydrophoben Charakters in größerer Menge gegeben werden, damit am Ort der Wirkung eine genügend hohe Konzentration vorhanden ist. In diesen hohen Konzentrationen wirkt Rapamycin aber toxisch.  

Durch Einführung einer polaren funktionellen Gruppe in Position 43 am Cyclohexylring von Rapamycin lässt sich die Polarität der Substanz verändern. Durch Veresterung der C-43 Hydroxylgruppe von Rapamycin mit Dimethylphosphinsäure ist ein Derivat entstanden, welches heute Ridaforolimus genannt wird. Der hydrophobe Charakter von Rapamycin wird durch die Veresterung mit Dimethylphosphinsäure so verändert, dass man eine verbesserte physiologische Verfügbarkeit bei oraler Verabreichung erhalten hat. Dieses Molekül weist die richtige Polarität auf, um im Organismus nach Passage des gastroenterologischen Trakts unzerstört resorbiert zu werden und über die Blutbahnen überall im Organismus in der richtigen Konzentration vorliegen zu können. Letztendlich ist die Einstellung der richtigen Polarität der "Knackpunkt", welcher für den Erfolg eines Rapamycin-Derivates in der Krebsbehandlung entscheidend ist. Einem normalen Investor wird die Bedeutung der Polarität für die Wirkung eines Wirkstoffes nicht auffallen, man muss in solchen Fällen einem Molekül ansehen können, welche Eigenschaften es hat und "wie es tickt".  

Ariad Pharmaceuticals stellt weder Rapamycin noch Ridaforolimus in eigenen Labors her. Rapamycin wird in grossen Bioreaktoren durch Fermentation bestimmter Streptomyces bzw. anderer, Gen-expressierter Bakterienstämme hergestellt. Grundlage aller heutigen, verbesserten Fermentationsverfahren bildet aber immer noch das von Sehgal urspünglich als Patentschrift veröffentlichte Verfahren:
Quelle: Rapamycin and process of preparation, United States Patent No. 3,993,749
Inventors: Sehgal, Surendra N.; Blazekovic, Teodora M.; Vezina, Claude  
 Assignee:§Ayerst McKenna & Harrison Ltd. (Montreal, CA)
Appl. No.: 05/616,695, Filed: September 25, 1975
Abstract: Antibiotic rapamycin is producible by culturing Streptomyces hygroscopicus NRRL 5491 in an aqueous nutrient medium. Rapamycin has antifungal properties. Methods for its preparation and use are disclosed.

Ein Bild von Bakterienzellen von Streptomyces hygroscopicus stellt der Informationsdienst Wissenschaft zur Verfügung: http://idw-online.de/pages/de/image98092  

Rapamycin wird inzwischen von Merck & Co. (WKN A0YD8Q ; ISIN US58933Y1055 ) im Zuge einer Kooperationsvereinbarung für Ariad hergestellt. Rapamycin wird anschliessend in wenigen chemischen Standardreaktionen mit Dimethylphosphinsäurechlorid verestert, so dass man Ridaforolimus erhält. Das Herstellungsverfahren ist als Patentschrift veröffentlicht:
Quelle: Phosphorus-containing compounds and uses thereof, United States Patent US 7,091,213
ARIAD Gene Therapeutics, Inc. (Cambridge, MA)
Publ. August 15, 2006
Appl. No. 10/862,149, Filed June 4, 2004
US Class. 514/291
sowie die in dieser Patentschrift zitierten, früheren Verfahren.  

Ridaforolimus steht kurz davor, eine Zulassung in der Behandlung von Weichteiltumoren als neuartiges Krebsmedikament zu bekommen. Merck & Co. (WKN A0YD8Q ; ISIN US58933Y1055 ) ist der Kooperationspartner für Ariad in dieser Studie. Merck hat sich grosse Marktrechte an Ridaforolimus bereits vor mehr als 1 Jahr gesichert, Ariad wird Ridaforolimus aber gemeinsam mit Merck vermarkten. Die SUCCEED Studie ist beendet und hat gute Ergebnisse gebracht.
Ridoforolimus wird derzeit noch in weiteren Studien bei anderen Krebsarten getestet. Dieses Macrolid wird somit ein breit anwendbares Anti-Krebsmittel nach seiner Zulassung werden.  

Die SUCCEED Studie ist eine Kombinationstherapie-Studie. Die kombinierte Anwendung von Ridaforolimus und Capecitabine ist als Verfahren in der weltweit gültigen Patentschrift WO 2007/143212 niedergelegt:
http://www.wipo.int/patentscope/search/en/WO2007143212
Das Patent selbst sagt nichts darüber aus, ob dieses Verfahren in der SUCCEED Studie auch wirklich die erforderliche, verbesserte Wirksamkeit aufweist. Die Ergebnisse dieser Studie werden derzeit von der FDA auf wissenschaftliche Relevanz geprüft. Merck hat bereits im August 2011 einen Zulassungsantrag ("New Drug Application", NDA) für Ridaforolimus als neuartiges Medikament mit Orphan Drug Status gestellt. Innerhalb eines halben Jahres muss die FDA diesen Antrag bearbeitet haben, da die Behörde vorab für Ridaforolimus den fast-track Status vergeben hat.
Quelle: http://www.marketwatch.com/story/...s-2011-08-02?reflink=MW_news_stmp  

Es ist anzunehmen, dass sich viele Krebspatienten für ihre verlängerte Lebenzeit und deutlich verbesserte Lebensqualität bei Dr. Sehgal und Dr. Vezina bedanken werden. Dazu würde sich auch noch die andere Seite des Gedenksteines auf der Osterinsel Rapa Nui eignen. (Rot gekennzeichnet, am linken unteren Rand, der ungefähre Standort der Bodenprobennahme im Januar 1965; Quelle der Karte: http://de.wikipedia.org/wiki/Osterinsel ).  

Die Einbringung des Dimethylphosphinsäureesters (siehe Posting #16) als Substituent an C-43 erfüllt für die Wirksamkeit als spezifisches Substrat im mTOR-Enzymkomplex noch eine weitere Funktion. Der Dimethylphosphinsäure-Rest ist räumlich so gebaut wie eine Phosphat-Gruppe. Durch den gleichen räumlichen Bau kann Ridaforolimus an den mTOR Enzym-Komplex genau so leicht andocken, wie eine Phosphat-Gruppe, die zur Energielieferung übertragen wird. Vergleichbar ist der Mechanismus damit, dass man einen Schlüssel in ein Schloss steckt, aber sich der Schlüssel danach nicht mehr abziehen kann. Die Folge ist, dass das Schloss unbrauchbar wird. Im gleichen Sinne wird der mTOR-Enzymkomplex (das Schloss) durch Ridaforolimus (der Schlüssel) gehemmt, und kann seine Funktion als Energielieferant für die Krebszelle nicht mehr ausführen. Die Folge ist, in Kombination mit einem weiteren Anti-Tumormedikament, dass die Krebszelle abstirbt.
Zum Verständnis der Substratkettenphosphorylierung, die bei ähnliche enzymatischen Energielieferungen immer gleich abläuft sei die Wikipedia konsultiert: http://de.wikipedia.org/wiki/Substratkettenphosphorylierung  

... und auch nur bis jetzt 277 Zugriffe gesamt. Ich frage mich, ob es überhaupt irgendjemanden interessiert, welche Bedeutung die Medikamente bei Ariad haben.
Man kann es vielleicht ansatzweise erst mal so beschreiben: Ariad entwickelt mit Ridaforolimus ein Breitband- anti-Tumormedikament, welches übergeordnete Bedeutung hat. Der Wirkmechanismus dieses Macrolides ist so einzigartig, dass man in den 1990er Jahren mit der Gründung von Ariad ein Milliarden-Wagnis eingegangen ist, mit ungewissem Ausgang. Nachdem man entdeckt hat, dass Rapamycin einen ganz neuen, bisher unbekannten Wirkmechanismus hat, der von allen anderen bekannten Wirkmechanismen der Krebsbehandlung abweicht, hatte man die begründete Hoffnung, eine neue Generation von Anti-Tumormedikamenten entwickeln zu können, die bisherige Therapien nicht nur ergänzen, sondern auch auch verbessern.  

.. wird aber dennoch eher auf einem anderen Feld liegen. Die Ursache einer Krebserkrankung bei gleicher Diagnose kann viele Ursachen haben, und auch die Art des Tumors kann nach aussen gleich aussehen, obwohl sie unterschiedlich sind. Damit eine Medikament gezielt in der Therapie einsetzbar ist, muss bekannt sein, auf welchem molekularen-genetischen Mechanismus die Krebserkrankung beruht. Da nicht alle bekannten Medikamente gleich wirken, kann eine Therapie nur dann erfolgreich sein, wenn ein Medikament mit einem bekannten Wirkmechanismus die gezielte Behandlung einer Krebsart erlaubt.
In Zukunft wird man durch molekulargenetische Untersuchungen im Vorfeld der Therapie die Art des Tumors bestimmen, um dann gezielt eine Therapie entwickeln zu können.
Ridaforolimus ist also aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus eine wichtige Ergänzung der bereits bekannten Palette von Medikamenten herkömmlicher Wirkungen.  

.. gibt, die derzeit (mangels neuartigen Wirkmechanismus) in den Pipelines von Pharmafirmen schlummern, wird Ridaforolimus eines der wenigen neuartigen Medikamenten sein, die einen großen Markt bedienen.
Und damit ist aber noch lange nicht das Ende der Fahnenstange bei Ariad erreicht, wenn man einen genaueren Blick auf weitere Produktentwicklungen dieser Firma macht.